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分享一下非布司他的药理及毒理作用

发布时间: 2022-11-23  点击次数: 13次
   非布司他属于氧化酶抑制剂,可以用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。患者服用时,建议先从最小剂量开始,并根据尿酸情况逐渐加量,等尿酸降至理想值后可以逐步减量,并逐渐使用低剂量把尿酸控制在正常目标水平。患者开始应用非布司他时,可能出现痛风发作增加的情况,主要由于血清尿酸水平减少导致沉积尿酸盐活动引起,患者无需担心,可在治疗初期同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱预防痛风发作。
 
  除了药物治疗外,痛风患者在平时生活中,应尽量减少摄入富含嘌呤的食物,如动物内脏、海产品及各种酒类等;除此外还应多饮水,促进尿酸盐的排出。
 
  药理作用
 
  1、非布司他为2-芳基噻唑衍生物,是一种氧化酶抑制剂,通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。常规治疗浓度下不会抑制其他参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的酶。
 
  2、药效学:
 
  (1)对尿酸浓度的影响:健康受试者服用非布司他后,24小时平均血清尿酸浓度出现剂量依赖性降低,血清平均浓度升高。此外,尿酸的每日总排泄量减少。同时,每日尿液中的总排泄量增多。非布司他每日给药量为40mg和80mg时,24小时平均血清尿酸浓度的降低率为40%-55%。
 
  (2)对心脏复极化的影响:分别以健康受试者和痛风患者为试验对象进行试验,通过测定QTc间期评估本品对心脏复极化的影响。本品每日最高剂量达300mg,稳态时对QTc间期无影响。
 
  毒理作用
 
  1、重复给药毒性:在12个月Beagle犬毒性试验中,剂量为15mg/kg剂量时(约为人用剂量80mg/d时血浆暴露量的4倍)在肾脏中有结晶沉淀及结石。类似的情况也出现在大鼠6个月试验中,在48mg/kg(约为人用剂量80mg/d时血浆暴露量的35倍)剂量时有结晶沉淀。
 
  2、遗传毒性:非布司他在有或无代谢活化时,CHL细胞染色体畸变试验结果阳性。非布司他Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、L5178Y小鼠淋巴瘤细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠程序外DNA合成试验、大鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性。
 
  3、生殖毒性:非布司他经口给药剂量达48mg/kg/d(约为人用剂量80mg/d时血浆暴露量的35倍)时,对雄雌大鼠生育力和生殖行为未见明显影响。妊娠大鼠与家兔器官形成期经口给予非布司他剂量达到48mg/kg(约为人用剂量80mg/d时血浆暴露量40-51倍),未见致畸作用。妊娠大鼠围产期经口给予48mg/kg(约为人用剂量80mg/d时血浆暴露量40-51倍),可见幼仔出生死亡率增加、体重降低。
 
  4、致癌性:F344大鼠和B6C3F1小鼠为期两年的致癌试验中,雄性大鼠和雌性小鼠分别在剂量为24mg/kg(约为人用剂量80mg/d时的血浆暴露量的25倍)和18.75mg/kg(约为人用剂量80mg/d时的血浆暴露量的12.5倍)时可见移行细胞乳头状瘤和膀胱癌。膀胱癌是肾脏和膀胱结石所继发的。
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